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Neue Entwicklungen zur schonenden Hornhaut-Transplantation an der Augenklinik Sulzbach
Drei wichtige Entwicklungen revolutionieren in naher Zukunft die Hornhaut-Transplantation: Zum einen gewinnt die Laser-Transplantation zunehmend an Bedeutung. Zum anderen stehen neue Stammzell-Therapien an der Schwelle zur klinischen Einführung. Darüber hinaus gibt es viele Ansätze, um den chronischen Transplantat-Mangel z.B. mit Xenotransplantaten oder künstlichem Hornhautgewebe zu überwinden. Unsere Forschergruppe beschäftigt sich im eigenen Reinraum-Labor intensiv mit der wissenschaftlichen Weiterentwicklung dieser innovativen Zukunfts-Therapien.

Excimer Laser-Keratoplastik (PALK)
Die Bedeutung der perforierenden Keratoplastik schwindet zwar, doch auch hier gibt es eine revolutionäre Änderung. Seit 2014 setzen wir als erste Klinik die neue PALK-geführte Excimer-Keratoplastik routinemäßig ein. Mit diesem Laser werden innerhalb von nur 60 s passgenaue Transplantate geschnitten, die eine Mikrometer-genaue Einpassung der Schnittkanten am Empfängerauge erlauben.
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Neu: Femtolaser-DALK bei Keratokonus zum Erhalt des natürlichen Endothels
Bei einem Keratokonus können wir heute die Sehkraft meist ohne eine Transplantation erhalten. Falls nicht, sollte die Transplantation aber zumindest nicht mehr perforierend durchgeführt werden. Mit einer 2015 in Sulzbach neu entwickelten Technik, der „Liquid Bubble Femto-DALK“ können wir eine Teil-Transplantation nur des Stromas unter Erhalt des natürlichen (und bei Keratokonus gesunden) Endothels durchführen. Dabei setzen wir die neue Generation der Niedrigenergie-Femtolaser ein. Der Vorteil ist, dass es besonders passgenaue Schnitte (nur 1/10 der bisherigen Laserenergie im Gewebe) gibt, womit sich das natürliche Endothel dieser meist noch jungen Patienten erhalten lässt. Unsere Augenklinik Sulzbach ist Deutsches Referenzzentrum für diese neue Lasertechnologie.
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Neu: Bowman-Transplantation mit Laser (bei Frühformen des Keratokonus)
Eine ganz neue Entwicklung gibt Hoffnung bei Keratokonus. Neue Studien zeigen, dass Frühformen des Keratokonus durch die Transplantation einer nur 20 µm dicken Lamelle (Bowman Membran) in eine Hornhauttasche im Fortschreiten gestoppt werden können. Diese aufwändige manuelle Technik führen wir in unserer Augenklinik mit einem modernen Femtosekundenlaser durch Femto-Bowman-Transplantation Die Entwicklung des Laserprofils erfolgte zusammen mit der Firma Ziemer (Deutsches Referenzzentrum)
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Excimerlaser-Smoothing – ein neues Verfahren bei oberflächlichen Hornhaut-Trübungen
Bei vielen Hornhauterkrankungen entstehen Narben, Trübungen oder Ablagerungen unter der äußeren Hornhautschicht, dem Epithel. Auch hier ist eine Transplantation häufig nicht mehr notwendig. Mit dem Excimer-Laser und einem speziellen Laserprofil (PALK) lässt sich das kranke Gewebe meist abtragen und die Hornhaut schonend „polieren“.
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Stammzelltherapie bei schwersten Hornhauterkrankungen
Bei schwerer Limbusstammzell-Insuffizienz ist eine Standard-Transplantation meist nicht mehr sinnvoll. Hier kommt eine von uns entwickelte, kombinierte Stammzell-Strategie erfolgreich zur Anwendung:

• Ex vivo Proliferation von Stammzellen auf Biomatrix im Reinraum
• Limbusrekonstruktion mit körpereigener Stammzelltransplantation
• PALK Excimer Keratoplastik erst im entzündungs- und gefäßfreien Milieu

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Schwerste Hornhauterkrankungen, z.B. nach Verbrennung oder Laugen-Verätzung können in vielen Fällen schonend mit einer neuen Stammzell-Transplantation behandelt werden. Diese Technik wird nur an wenigen Zentren in Europa angewandt.

Zukunftskonzepte zur künstlichen Hornhaut
Es gibt eine Reihe von interessanten Forschungskonzepten zur künstlichen Hornhaut, die bald in die klinische Routine eintreten könnten. Bei diesem Forschungsschwerpunkt arbeiten wir eng mit dem Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik IBMT in Sulzbach zusammen:

• Artificial Cornea: Mit Anschubfinanzierung des Bundesministerium (BMBF) wird eine 3D Biomatrix in einem Bioreaktor entwickelt und mit körpereigenen Zellen rezellularisiert.
• Xenotransplantation: Mit einem revolutionären Konzept aus der experimentellen Laborforschung können Schweine-Hornhäute von allen immunogenen Epitopen befreit und rezellularisiert werden. Das könnte in Zukunft eine Antwort auf den Spendermangel sein.
• Polierte Vertebraten-Schuppen: Dieser Ansatz ist erstaunlich hoffnungsvoll, weil Vertrebraten-Schuppen die Eigenschaften eines transparenten Knorpels haben und gut einheilen.

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Xenotransplantation einer artfremden Hornhaut

Literatur:

• Yoeruek E, Bayyoud T, Maurus C, Hofmann J, Spitzer MS, Bartz-Schmidt KU, Szurman P.
• Reconstruction of corneal stroma with decellularized porcine xenografts in a rabbit model. Acta Ophthalmol 2012; 90: 206-210
• Yoeruek E, Bayyoud T, Maurus C, Hofmann J, Spitzer MS, Bartz-Schmidt KU, Szurman P.
• Decellularization of porcine corneas and repopulation with human corneal cells for tissue-engineered xenografts. Acta Ophthalmol 2012; 90:125-131
• Bayyoud T, Thaler S, Hofmann J, Maurus C, Spitzer MS, Bartz-Schmidt KU, Szurman P, Yoeruek E.
• Decellularized bovine corneal posterior lamellae as carrier matrix for cultivated human corneal endothelial cells. Curr Eye Res 2012; 37: 179-186

Künstliche Hornhaut (Artificial Cornea) als 3D-Biomatrix. Die eingebrachten Keratozyten produzieren nach einigen Wochen Hornhaut-typische Proteine und Proteoglykane
BMBF „Innovationswettbewerb zur Förderung der Medizintechnik“ in Kooperation mit dem Zentrum für Regenerationsbiologie und Regenerative Medizin, Tübingen und dem Leibniz Institut für Technische Chemie, Hannover

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Wann wird das Partnerauge operiert?
Nach einer DMEK empfehlen wir zumindest 4 Wochen den Verlauf am ersten Auge abzuwarten, oder bis Refraktionsstabilität vorliegt und eine Brillenanpassung möglich ist. Danach kann kurzfristig auch das Partnerauge operiert werden. Heute nehmen wir meist beide Augen auf die DMEK-Warteliste, vermerken aber einen Transplantations-Abstand von 6 Wochen.

Wie lange hält ein DMEK Transplantat?
Bei der DMEK verfügen wir über 9 Jahre Erfahrungen. Prinzipiell unterliegt das Transplantat bei jeder Form der Hornhautransplantation einem langsamen Rückgang der Endothelzelldichte. Ältere Publikationen zeigen noch einen höheren Endothelzellschwund nach DMEK. Mit der Einführung der Sulzbacher „No Touch“ Technik mit dem Glaskartuschen-Mikroinjektorsystem sehen wir jedoch keinen signifikanten Unterschied zur Keratoplastik mehr. Patienten mit Fuchs‘scher-Endotheldystrophie zeigen einen deutlich langsameren Rückgang der Endothelzellvitalität im Vergleich zu Patienten mit pseudophaker Endotheldekompensation. Das ist darin begründet, dass Patienten mit Fuchs meist nur über eine zentrale Pathologie innerhalb der zentralen 4-5 mm verfügen, während die peripheren Endothelzellen meist noch sehr vital sind und migrieren können. Es ist bekannt, dass gerade diese peripheren Zellen das Versorgungsreservoir darstellen. Letzteres ist bei Patienten mit pseudophaker Endotheldekompensation ebenfalls kompromittiert, so dass keine Regeneration erfolgen kann. Bei diesen Patienten hält das Transplantat meist weniger lang. Deshalb sollte auch ein größeres Transplantat gewählt werden.

Das Wichtigste auf einen Blick

• Die Indikation zur DMEK sollte früher gestellt werden als bei der perforierenden Keratoplastik. Der häufigste Visus präoperativ beträgt 0,2 - 0,6, also bei Bedrohung der Lesefähigkeit.
• Eine ausgeprägte Hornhautdekompensation mit bereits beginnenden stromalen Umbauprozessen ist kein Ausschlusskriterium für eine DMEK.
• Das Abstoßungsrisiko ist gering, wenn topische Steroide in geringer Dosierung über mindestens ein Jahr fortgeführt werden.
• Die postoperative Nachsorge umfasst ein regelmäßiges OCT Screening (10% Makulaödem) sowie regelmäßige Augendruckkontrollen (10-20% Druckanstieg).
• Die postoperative Nachsorge umfasst die Spaltlampen-mikroskomische Untersuchung der Lamelle insbesondere im Randbereich. Kleine periphere Falten sind häufig kein Problem. Beginnende Dehiszenzen sollten aber frühzeitig mit einem Re-Bubbling versorgt werden.

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5 Sulzbacher Meilensteine in der DMEK-Forschung
Unser Transplantationszentrum unterhält eine Forschergruppe mit eigenem Reinraum-Labor und beschäftigt sich intensiv mit der wissenschaftlichen Weiterentwicklung dieses noch jungen Verfahrens. Zunächst gelang 2009 bei einem hornhautblinden Patienten die weltweit erstmalige Teil-Transplantation vom Partnerauge (erste autologe DMEK). Mit der Entwicklung des weltweit ersten patentierten DMEK-Mikroinjektors zusammen mit der Firma Geuder hat unsere Klinik 2011 die Weiterentwicklung der DMEK Teil-Transplantation entscheidend geprägt.
Die Sulzbacher DMEK-Mikrokartusche erlaubte erstmals die berührungsfreie Implantation von Teiltransplantaten und ist immer noch das weltweit am häufigsten verwendete DMEK-Mikroinjektorsystem. Weitere Entwicklungen umfassen eine neue, besonders schonende und sichere Präparationstechnik (Liquid Bubble), die Eröffnung einer spezialisierten Reinraum-Gewebebank für lamelläre Teiltransplantate und die weltweit erstmalige Bereitstellung einer Preloaded DMEK in einer ready-to-use Transport-Glaskartusche. Die 5 wichtigsten Meilensteine der Sulzbacher Forschung im Überblick.

Die fünf wichtigsten Meilensteine der Sulzbacher Forschung im Überblick

2009 - Weltweit erste autologe DMEK
Erstmals war es bereits 2009 gelungen, einen hornhautblinden Patienten mit der Teiltransplantation von eigenem Gewebe aus dem Partnerauge zu behandeln.

Autologe DMEK bei einem fast vollständig erblindeten Patienten. Ein Auge war bereits vollständig blind, hatte aber noch intakte Pumpzellen. Diese wurden entnommen und am anderen Auge eingesetzt. Dieses verbesserte sich innerhalb von 24h, die Sehkraft konnte fast vollständig wieder hergestellt werden.
Literatur: Yoeruek E, Szurman P. Autologous Descemet membrane endothelial keratoplasty. Cornea 2012; 31: 208-210

2011 – Erstes DMEK-Mikroinjektorsystem
Einer der wichtigsten Faktoren war die Entwicklung eines DMEK Mikroinjektorsystems (patent pending, Augenklinik Sulzbach). Erst mit diesem berührungsfreien Glaskartuschen-System lässt sich eine Teil-Transplantation rasch, einfach und schonend durchführen. Damit stand eine Technik bereit, bei der zu keinem Zeitpunkt der Operation die wertvollen Pumpzellen der Hornhaut berührt oder manipuliert werden.
Die Vorteile im Überblick:

• Berührungsfreies Beladen des Mikroinjektorsystems
• Keine Manipulation am Transplantat nötig
• Reibungsarmes Gleiten in der Glaskartusche
• Implantation durch einen 2,4 mm nahtfreien Tunnelschnitt
• Visuelle Kontrolle der korrekten Ausrichtung der Hornhautlamelle während des gesamten Implantationsprozesses
• Operationszeit verkürzt sich auf wenige Minuten
• Besonders schonend, auch in moderner Tropfenbetäubung möglich
• Live-Chirurgie: DMEK-Mikroinjektorsystem: LINK

2014 – Sichere Präparation mit der neuen Liquid Bubble-Technik
Das Präparieren der Spenderhornhaut-Lamelle ist der größte Unsicherheitsfaktor bei der DMEK. Einrisse und mechanische Belastung beim Präparieren können die hochempfindlichen Pumpzellen schädigen und zu einem Versagen des Transplantats führen. In diesem Fall bringt die DMEK keinen Heilerfolg und muss wiederholt werden.
Deshalb haben wir die „Liquid Bubble“ Technik entwickelt. Hierbei lösen wir die Lamelle mithilfe einer Flüssigkeitsblase schonend ab. Die wertvollen Pumpzellen werden mit dieser Methode keinem mechanischen Stress unterzogen und können unter natürlichen Bedingungen transplantiert werden. Auch beim vorübergehenden Einfärben des Präparats (um es genau positionieren zu können) bleibt die Seite mit dem empfindlichen Endothel unbehelligt. Mit der Liquid Bubble Technik ist die Herstellung der Teil-Transplantate somit wesentlich schonender und sicherer. Die Präparation gelingt zudem auch noch deutlich schneller.
Die Vorteile in der Übersicht:

• Sichere Präparation ohne radiäre Einrisse
• Selektive Anfärbung nur der stromalen Seite
• Endothelzellen ohne Kontakt zum Farbstoff
• Minimierung des mechanischen Stress
• Liquid Bubble: LINK

Literatur: Szurman P, Januschowski K, Rickmann A, Damm LJ, Boden KT, Opitz N. Novel liquid bubble dissection technique for DMEK lenticule preparation. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016 May 21. [Epub ahead of print]

2015 – Eröffnung einer spezialisierten Reinraum-Gewebebank für Teiltransplantate
Teiltransplantate benötigen gegenüber klassischen Volltransplantaten eine besonders hohe Herstellungsqualität. Deshalb haben wir 2015 die Reinraum-Gewebebank Sulzbach eröffnet, eine der modernsten Reinraum-Anlagen in Europa zur Herstellung von Augenhornhaut-Gewebe. Die hochmoderne Hornhautbank ist darauf spezialisiert, moderne lamelläre Transplantate der Hornhaut bereitzustellen (Teiltransplantate mit dünner Pumpzellschicht). Diese gewinnen wir in Sulzbach mit einer speziell entwickelten, schonenden Zellpräparationstechnik.
In der Gewebebank unterliegt der gesamte Herstellungsprozess einem strengen, zertifizierten Qualitätssicherungssystem. Als offizieller Partner der Deutschen Gesellschaft für Gewebetransplantation (DGFG) bereiten wir die Hornhaut-Lamellen unter höchsten Qualitätsstandards vor und stellen diese externen Augenkliniken und Operateuren bereit.
Die Vorteile im Überblick:

• Offizieller Partner der Deutschen Gesellschaft für Gewebetransplantation (DGFG)
• Spezialisierte Gewebebank zur Bereitstellung von bereits vorpräparierten lamellären Transplantaten
• Herstellung im Reinraum der höchsten Hygieneklasse
• Strenges zertifiziertes Qualitätssicherungssystem (Aufsicht Landesgesundheitsministerium)
• Externe Augenkliniken und Operateure in ganz Deutschland profitieren von der Herstellungsqualität

Weltweit erste OP-fertige Hornhautlamellen (Preloaded DMEK)
Als weltweit erste Hornhautbank können wir besonders präparierte Hornhautlamellen zukünftig in einem vorgeladenen Mikroinjektorsystem ready-to-use bereitstellen (Preloaded DMEK). Herzstuck ist ein zusammen mit der Firma Geuder entwickeltes Glaskartuschen-Transportsystem, in dem wir die schonend aufbereiteten Hornhautlamellen an externe Kliniken und Operateure versenden. Das Teil-Transplantat liegt bereits gebrauchsfertig im Mikroinjektorsystem vor. Der Vorteil der vorgeladenen Teiltransplantate liegt darin, dass sie sich ohne weitere Vorbehandlung direkt aus dem Transport-Mikroinjektorsystem berührungsfrei implantieren lassen. Dieses Verfahren wird es mehr Augenärzten als bisher ermöglichen, schonende Teil-Transplantationen der Hornhaut durchzuführen.
Die Vorteile im Überblick:

• Vorgeladenes DMEK-Teiltransplantat in gebrauchsfertigem Glaskartuschen-Transportsystem
• Implantation ohne weitere Vorbereitung des Transplantats
• Berührungsfreie Implantation direkt aus dem Transport-Mikroinjektorsystem
• Nachfärben (zum besseren Erkennen der Lamelle) innerhalb der Mikroinjektors möglich
• Einsetzen ins Auge des Empfängers durch einen nur 2.4 mm kleinen Schnitt
• Betäubung mit Augentropfen genügt
• Keine Naht notwendig
• Live-Chirurgie: Preloaded DMEK: LINK

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Was ist die wichtigste Komplikation nach DMEK?
Das wichtigste Problem ist die postoperative Transplantat-Dehiszenz. Deszemetlamellen haften nicht über eine klebrige Adhäsion, sondern saugen sich ausschließlich über die eigene Endothelpumpfunktion am Empfängerstroma fest. Dieses „Anspringen“ der Endothelfunktion geschieht normalerweise innerhalb von 24-48h. In dieser Zeit benötigt die Lamelle eine gute Lufttamponade. Ein Pupillarblock wird durch eine inferiore Iridektomie verhindert. Allerdings benötigen bis zu einem Viertel aller DMEK-Operationen ein Re-Bubbling, also eine erneute Lufteingabe in die Vorderkammer. Diese ist relativ schonend in Tropfanästhesie innerhalb von 2 Minuten durchführbar, verlängert aber den stationären Aufenthalt, da ein Re-Bubbling typischerweise am zweiten bis vierten Tag notwendig wird. Ob die alternative Gabe von länger wirkendem SF6 Gas in die Vorderkammer die Re-Bubbling-Rate absenkt, untersuchen wir derzeit im Rahmen einer prospektiven Studie. Bis dahin können wir die Frage noch nicht abschließend beurteilen. Die Gefahr eines endotheltoxischen Effektes ist zu berücksichtigen.

Was ist ein primäres Transplantat-Versagen?
Beim primären Transplantat-Versagen nehmen die Endothelzellen ihre Pumpfunktion nach der Operation gar nicht erst auf. Die Gründe dafür sind nicht einheitlich. In 90% der Fälle handelt es sich bei Augen mit primärem Transplantat-Versagen um eine komplikative Ausgangssituation: Meist waren entweder die Präparation und/oder die Implantation besonders schwierig. Die Manipulation des Transplantats scheint also eine entscheidende Rolle für seine spätere Funktion zu spielen. Die Rate der Transplantate mit einem primären Transplantat-Versagen konnte in den letzten Jahren in Sulzbach auf < 1% gesenkt werden. In diesen Fällen sollte eine Re-DMEK geplant werden. In seltenen Fällen muss auch an eine Upside-Down Lage der Deszemetmembran gedacht werden, die Positionierung erfolgte also falsch herum. Tatsächlich ist die korrekte Positionierung der Spenderlamelle intraoperativ bei sehr trüben Hornhäuten nicht immer ganz sicher zu beurteilen. In diesen Fällen kann eine Transplantat-Rotation erfolgen, möglichst in den ersten Tagen nach der DMEK.

Wie hoch ist das Abstoßungsrisiko einer DMEK?
Ein sehr großer Vorteil der DMEK ist das deutlich geringere Risiko für eine Immunreaktion im Vergleich zur perforierenden Keratoplastik und auch im Vergleich zu einer DSAEK. Unter idealen Bedingungen liegt das Abstoßungsrisiko lediglich bei 1%. Wenn topische Steroide zu früh abgesetzt werden, steigt das Risiko für eine Abstoßungsreaktion um den Faktor 10. Wir bitten deshalb alle Ärzte in der Nachsorge die topische Steroidgabe für mindestens ein Jahr konsequent fortzuführen (1 x Inflanefran forte AT/Tag), nach neuen Empfehlungen noch über das erste Jahr hinaus.
Zu beachten ist auch, dass die Zeichen einer Immunreaktion nach einer DMEK wesentlich subtiler sind als nach einer perforierenden Keratoplastik. Bereits zarte endotheliale Präzipitate oder ein eine Zunahme der Hornhautdicke in der Pachymetrie können Ausdruck einer beginnenden Transplantatabstoßung sein.

Irvine-Gass-Syndrom
Das Risiko für ein postoperatives Makulaödem ist mit ca. 10 % durchaus relevant. Aus diesem Grund ist eine postoperative OCT-Kontrolle sinnvoll, insbesondere bei unzureichendem Visusanstieg und Fehlen anderer Pathologien.

Glaukom
In ca. 5% der Fälle kann sich ein Glaukom nach DMEK entwickeln oder ein vorbestehendes verschlechtern. Der Grund dafür ist nicht ganz klar. Sicherlich ist ein Teil der Glaukome zurückzuführen auf die langfristige Steroidgabe. Andererseits müssen wir aber auch davon ausgehen, dass migrierende Endothelzellen den Kammerwinkel überwachsen können, wie wir es z. B. von ICE Syndromen kennen.

Re-DMEK oder perforierende Keratoplastik?
Früher wurden Transplantatversager eher mit einer perforierenden Keratoplastik versorgt. Das hat sich komplett gewandelt, so dass wir eher die umgekehrte Situation haben. Bei einem Transplantatversagen nach perforierender Keratoplastik führen wir eine sekundäre DMEK durch, das Transplantat selbst können wir somit erhalten.